Το 2ο Γενικό Λύκειο Ξάνθης κατά την ίδρυσή του, λειτούργησε ως εξατάξιο Γυμνάσιο θηλέων στην οδό Χατζησταύρου. Όταν πρωτοεμφανίστηκε ο θεσμός του λυκείου (1977-1978) μετατράπηκε από Γυμνάσιο σε Λύκειο θηλέων και παρέμεινε στην οδό Χατζησταύρου έως το σχολικό έτος 1979-1980 όπου όλα τα Λύκεια του νομού μετατράπηκαν σε μεικτά. Έπειτα, το 2ο Γενικό Λύκειο Ξάνθης μεταφέρθηκε στην οδό Βελισσαρίου, όπου συστεγαζόταν μαζί με το 2ο Γυμνάσιο Ξάνθης, λειτουργώντας εναλλάξ τη μία εβδομάδα πρωινές ώρες και την άλλη απογευματινές.

Εν έτη 2001 στεγάστηκε στην οδό Τζαβέλλα 10, όπου τα δύο πρώτα χρόνια λειτούργησε ως πειραματικό λύκειο, ακολουθώντας το πιλοτικό πρόγραμμα μετακίνησης των μαθητών ανά μάθημα. Μάλιστα αποτέλεσε ένα από τα πρώτα σχολεία πανελλαδικώς που εφάρμοσαν το παραπάνω πρόγραμμα, και συνεχίζει να το εφαρμόζει έως σήμερα, παρά το γεγονός ότι έχει λήξει η ισχύ του.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το 2ο Γενικό Λύκειο δημιούργησε δεσμούς αδελφοποίησης με σχολεία άλλων χωρών όπως το Πολυκλαδικό Λύκειο Henri Poincare, το οποίο βρίσκεται στην Παλεσό της Γαλλίας, το Gustavo Monod, καθώς και το Smolian της Βουλγαρίας.